Cagrilintide በደም ውስጥ ያለውን የግሉኮስ መጠን እና የምግብ ፍላጎትን የሚቆጣጠር በቆሽት የሚመነጨውን አሚሊንን ተግባር የሚመስል ሰው ሰራሽ peptide ነው።በ 38 አሚኖ አሲዶች የተዋቀረ እና የዲሰልፋይድ ቦንድ ይዟል.Cagrilintide ከሁለቱም አሚሊን ተቀባይ (AMYR) እና ካልሲቶኒን ተቀባይ ተቀባይ (CTR) ጋር ይገናኛል እነዚህም በጂ ፕሮቲን የተጣመሩ ተቀባይ ተቀባይዎች በተለያዩ ቲሹዎች ማለትም እንደ አንጎል፣ ቆሽት እና አጥንት ይገለፃሉ።እነዚህን ተቀባዮች በማንቃት ካግሪሊንታይድ የምግብ አወሳሰድን ይቀንሳል፣ የደም ውስጥ የግሉኮስ መጠንን ይቀንሳል እና የኃይል ወጪን ይጨምራል።Cagrilintide ከመጠን ያለፈ የሰውነት ስብ እና ለስኳር በሽታ፣ የካርዲዮቫስኩላር በሽታ እና ካንሰር የመጋለጥ እድል ያለው የሜታቦሊክ ዲስኦርደር ለውፍረት ህክምና ሊሆን እንደሚችል ተረጋግጧል።Cagrilintide በእንስሳት ጥናቶች እና ክሊኒካዊ ሙከራዎች ውስጥ ተስፋ ሰጭ ውጤቶችን አሳይቷል ፣ ይህም ከፍተኛ ክብደት መቀነስ እና የተሻሻለ ግሊሲሚክ ቁጥጥርን በማሳየት ዓይነት 2 ዓይነት የስኳር በሽታ ባለባቸው ወይም ከሌላቸው ውፍረት ጋር።
ምስል 1. ከ AMY3R ጋር የተያያዘ የካግሪሊንታይድ (23) የሆሞሎጂ ሞዴል.(ሀ) የ 23 (ሰማያዊ) N-terminal ክፍል በአምፊፓቲክ አ-ሄሊክስ የተገነባው በ AMY3R የTM ጎራ ውስጥ በጥልቅ የተቀበረ ሲሆን የ C-terminal ክፍል ደግሞ ከሴሉላር ውጭ ያለውን ክፍል የሚያገናኝ የተራዘመ ኮንፎርሜሽን እንደሚወስድ ተተነበየ። ተቀባይ.(29፣30) ከ N-terminus of 23 ጋር የተያያዘው ፋቲ አሲድ፣ የፕሮላይን ቀሪዎች (ፋይብሪሌሽንን የሚቀንሱ) እና የ C-terminal amide (ለተቀባይ ተቀባይ ማሰሪያ አስፈላጊ) በዱላ ውክልናዎች ላይ ጎልቶ ይታያል።AMY3R የተፈጠረው በሲቲአር (ግራጫ) ከ RAMP3 (ተቀባይ-ተቀባይነት ማሻሻያ ፕሮቲን 3፤ ብርቱካን) ጋር በማያያዝ ነው።መዋቅራዊ ሞዴሉ የተፈጠረው የሚከተሉትን የአብነት አወቃቀሮች በመጠቀም ነው፡- ውስብስብ የ CGRP (ካልሲቶኒን ተቀባይ ተቀባይ ተቀባይ፣ ፒዲቢ ኮድ 6E3Y) እና የ23 የጀርባ አጥንት (pdb code 7BG0) የሆነ አፖ ክሪስታል መዋቅር ነው።(ለ) የ N-terminal disulfide ቦንድ በማድመቅ 23 ያሳድጉ, ተረፈ 14 እና 17 መካከል ያለውን የውስጥ ጨው ድልድይ, አንድ "leucine ዚፔር motif," እና ተረፈ 4 እና 11 መካከል ያለውን ውስጣዊ ሃይድሮጂን ቦንድ. (Kruse T, ሃንሰን የተወሰደ. JL፣ Dahl K፣ Schäffer L፣ Sensfuss U፣ Poulsen C፣ Schlein M፣ Hansen AMK፣ Jeppesen CB፣ Dornonville de la Cour C፣ Clausen TR፣ Johansson E፣ Fulle S፣ Skyggebjerg RB፣ Raun K. የካግሪሊንቲዴ ልማት፣ ረጅም ጊዜ -አሚሊን አናሎግ የሚሰራ።ጄ ሜድ ኬም 2021 ኦገስት 12፤64(15):11183-11194።)
አንዳንድ የ cagrilintide ባዮሎጂያዊ አፕሊኬሽኖች የሚከተሉት ናቸው፡-
Cagrilintide በሃይፖታላመስ ውስጥ የነርቭ ሴሎችን እንቅስቃሴ ማስተካከል ይችላል, የምግብ ፍላጎት እና የኃይል ሚዛን የሚቆጣጠረው የአንጎል ክልል (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).ካግሪሊንታይድ ረሃብን የሚያነቃቁትን ኦሬክሲጂኒክ ነርቮች መተኮስን ሊገታ እና ረሃብን የሚገታ አኖሬክሲጂኒክ ነርቭ ሴሎችን ማግበር ይችላል።ለምሳሌ, cagrilintide neuropeptide Y (NPY) እና agouti-related peptide (AgRP), ሁለት ኃይለኛ orexigenic peptides, እና proopiomelanocortin (POMC) እና ኮኬይን- እና አምፌታሚን-ቁጥጥር ትራንስክሪፕት (CART) መካከል ያለውን አገላለጽ ሊቀንስ ይችላል. አኖሬክሲጂኒክ peptides ፣ በሃይፖታላመስ arcuate ኒውክሊየስ ውስጥ (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide የሌፕቲንን የሰውነት ጉልበት ሁኔታን የሚያመለክት ሆርሞን የሚያረካ ተጽእኖን ሊያሳድግ ይችላል።ሌፕቲን በአዲፖዝ ቲሹ የሚወጣ ሲሆን በሃይፖታላሚክ ነርቭ ሴሎች ላይ ከሚገኙት የሊፕቲን ተቀባይ አካላት ጋር ይጣመራል፣ ኦሬክሲጂኒክ ነርቭ ሴሎችን ይከላከላል እና አኖሬክሲጂኒክ ነርቭ ሴሎችን ያነቃቃል።Cagrilintide የሌፕቲን ተቀባይ ስሜቶችን ስሜት ከፍ ሊያደርግ ይችላል እና በሌፕቲን ምክንያት የሚመጣ የሲግናል ተርጓሚ እና የጽሑፍ ግልባጭ 3 (STAT3) አግብር የሌፕቲንን በጂን አገላለጽ ላይ የሚያመጣው የሌፕቲን ውጤት (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .እነዚህ ተፅዕኖዎች የምግብ ፍጆታን ይቀንሳሉ እና የኃይል ወጪዎችን ይጨምራሉ, ይህም ክብደትን ይቀንሳል.
ምስል 2. Cagrilintide 23. subcutaneous አስተዳደር በኋላ አይጦች ውስጥ ምግብ ቅበላ (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, የተወሰደ. Clausen TR፣ Johansson E፣ Fulle S፣ Skyggebjerg RB፣ Raun K. የ Cagrilintide ልማት፣ የረዥም ጊዜ ተዋናይ አሚሊን አናሎግ። ጄ ሜድ ኬም 2021 ኦገስት 12፡64(15፡11183-11194።)
Cagrilintide የደም ውስጥ የግሉኮስ መጠንን የሚቆጣጠሩ ሁለት ሆርሞኖችን የኢንሱሊን እና ግሉካጎንን ፈሳሽ መቆጣጠር ይችላል።Cagrilintide በቆሽት ውስጥ ከሚገኙት የአልፋ ሴሎች የግሉካጎንን ፈሳሽ ሊገታ ይችላል ፣ ይህም በጉበት ውስጥ ከመጠን በላይ የግሉኮስ ምርትን ይከላከላል።ግሉካጎን የ glycogen መበስበስን እና በጉበት ውስጥ የግሉኮስ ውህደትን የሚያነቃቃ ሆርሞን ሲሆን የደም ውስጥ የግሉኮስ መጠን ይጨምራል።Cagrilintide በአልፋ ሴሎች ላይ ከአሚሊን ተቀባይ እና ካልሲቶኒን ተቀባይ ጋር በማስተሳሰር የግሉካጎንን ምስጢራዊነት ሊያዳክም ይችላል፣ እነዚህም የሳይክል አዴኖሲን ሞኖፎስፌት (cAMP) መጠን እና የካልሲየም ፍሰትን ከሚቀንሱ ጂ ፕሮቲኖች ጋር ይጣመራሉ።በተጨማሪም Cagrilintide በጡንቻዎች እና በአፕቲዝ ቲሹዎች ውስጥ የግሉኮስ መጠን እንዲጨምር የሚያደርገውን የቤታ ህዋሶች የኢንሱሊን ፍሰትን ይጨምራል።ኢንሱሊን የግሉኮስን በጉበት እና በጡንቻዎች ውስጥ እንደ glycogen እንዲከማች የሚያበረታታ ሆርሞን ሲሆን ግሉኮስ ወደ ስብ ስብ ውስጥ ወደ አዲፖዝ ቲሹ አሲድ በመቀየር የደም ውስጥ የግሉኮስ መጠንን ይቀንሳል።Cagrilintide ከ amylin receptors እና ካልሲቶኒን ተቀባይ ቤታ ሴሎች ጋር በማስተሳሰር የኢንሱሊን ፈሳሽን ከፍ ሊያደርግ ይችላል፣ እነዚህም የ CAMP መጠንን እና የካልሲየም ፍሰትን ከሚጨምሩ አነቃቂ ጂ ፕሮቲኖች ጋር ይጣመራሉ።እነዚህ ተፅዕኖዎች የደም ውስጥ የግሉኮስ መጠንን ይቀንሳሉ እና የኢንሱሊን ስሜትን ያሻሽላሉ ይህም ዓይነት 2 የስኳር በሽታን መከላከል ወይም ማከም ይችላል (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide በኦስቲዮብላስት እና ኦስቲኦክራስትስ ተግባር ላይ ተጽእኖ ሊያሳድር ይችላል, እነዚህ ሁለት አይነት ሕዋሳት በአጥንት ምስረታ እና እንደገና መመለስ ላይ ይሳተፋሉ.ኦስቲዮብላስትስ አዲስ የአጥንት ማትሪክስ የማምረት ሃላፊነት አለባቸው፣ ኦስቲኦክራስቶች ደግሞ የድሮውን የአጥንት ማትሪክስ ለመስበር ሃላፊነት አለባቸው።በ osteoblasts እና osteoclasts መካከል ያለው ሚዛን የአጥንትን ክብደት እና ጥንካሬን ይወስናል.Cagrilintide የአጥንት መፈጠርን የሚጨምር የኦስቲዮብላስት ልዩነትን እና እንቅስቃሴን ሊያነቃቃ ይችላል።Cagrilintide በኦስቲዮብላስትስ ላይ ከአሚሊን ተቀባይ እና ካልሲቶኒን ተቀባይ ጋር ማገናኘት ይችላል፣ይህም የኦስቲዮብላስት ስርጭትን፣ ሕልውናን እና ማትሪክስ ውህደትን የሚያበረታቱ የውስጠ-ህዋስ ምልክቶችን የሚያንቀሳቅሱ ናቸው (ኮርኒሽ እና ሌሎች ፣ 1996 ፣ ባዮኬም ባዮፊስ ረስ ኮምዩን)።በተጨማሪም Cagrilintide የኦስቲዮካልሲንን አገላለጽ ሊጨምር ይችላል, የኦስቲዮብላስት ብስለት እና ተግባር ምልክት (ኮርኒሽ እና ሌሎች, 1996, ባዮኬም ባዮፊስ ረስ ኮሙን.).Cagrilintide በተጨማሪም የአጥንት መነቃቃትን የሚቀንስ የኦስቲኦክላስት ልዩነትን እና እንቅስቃሴን ሊገታ ይችላል።Cagrilintide ከአሚሊን ተቀባይ እና ካልሲቶኒን ተቀባይ ኦስቲኦክላስት ፕሪኩሰርስ ጋር ሊገናኝ ይችላል፣ ይህም ወደ ብስለት ኦስቲኦክራስቶች ውህደትን ይከለክላል (Cornish et al., 2015)።Cagrilintide በተጨማሪም tartrate-የሚቋቋም አሲድ phosphatase (TRAP), osteoclast እንቅስቃሴ እና የአጥንት resorption (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.) ያለውን አገላለጽ ሊቀንስ ይችላል.እነዚህ ተፅዕኖዎች የአጥንትን ማዕድን ጥግግት ሊያሻሽሉ እና ኦስቲዮፖሮሲስን መከላከል ወይም ማከም ይችላሉ፣ይህም በአነስተኛ የአጥንት ክብደት እና የመሰበር ስጋት የሚታወቅ (ክሩሴ እና ሌሎች፣ 2021፣ Dehestani et al., 2021፣ J Obes Metab Syndr.)
